mGluR5 PAMs

よくわからないのだが、、、
metabotropic glutamate receptor  (mGluR)は、イオン通過型受容体であるNMDA/AMPA受容体とは異なる、Gタンパク共役型のグルタミン酸受容体であり、
（http://park12.wakwak.com/~pharma1/textbook/Receptors/glutamate-recep.html）

多種のサブタイプを持つ。
また、mGluとNMDA受容体という二種のグルタミン酸受容体は下流で相互に作用し合っているようである

サブタイプの中でmGluR5が様々な中枢神経疾患のターゲットとされ、さらにその「positive allosteric modulators (PAMs)」が統合失調症や認知障害の治療薬になるのではと期待されている。
（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21368721）
らしい。

というのは、mGluR5 が、PSD-95, Shankといったscaffolding proteinsでNMDA受容体にcoupledされており、機能的にも相互作用があるからとのことだ。

また、mGluR5の直接agonistは、mGluRのサブタイプ間の選択性が低く、BBBの通過が悪く、mGluRのdesensitizationを起こすので、PAMsの方が良いらしい。

ということで統合失調症におけるNMDA受容体の機能が仕事の中心のわが教室はmGluR PAMsに興味がとてもあるようである。

PAMsは多種開発されており、

3,3'-difluorobenzaldazine (DFB)

N-[5-chloro-2-[(-1,3-dioxoisoindolin-2-yl)methyl]phenyl]-2-hydroxybenzamide (CPPHA)

が初期のものだが、やはりBBB透過性が悪かったようだ。

3-cyano-N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzamide (CDPPB)の開発により研究が進み、これを使った研究はNatureを始めとして一流紙に載っている。ちゃんと読めてないが、WTでは効果はなく、knockoutマウスでの異常を正常化するというPAMらしい結果が出ているようだ。また、CDPPBは高容量ではてんかん発作を誘発するようだ。

書いてしまうと簡単なんだけど、、、