少量のアルコールでも脳には良くない、自殺率と精神科ベッド数との関係、レベチラセタムのイライラと睡眠パターン、偽薬効果は前投薬がないと起こらない？

ほどほどのアルコール使用でも脳機能の異常や認知機能低下につながる
Moderate alcohol consumption as risk factor for adverse brain outcomes and cognitive decline: longitudinal cohort study
http://www.bmj.com/content/357/bmj.j2353
アルコールはやはり強い依存性物質だと思う。お酒を飲む患者さんにやめたほうが良いと指導すると、必ず「でも、ちょっとなら体にいいんでしょ？」と患者さんに言われる。これが依存症者の発言でなくてなんなのだろうか。
そういった患者さんに対する僕の返答はいつも一緒で、「たくさんのお酒が体にとても悪いことは明確にわかっています。少量のお酒が体に良いというのは、そういう説もあるという程度で明確にはわかっていません。また、良いといってもありうる効果はほんの少しです。なので、全く飲まないほうが論理的には正解です。」というもの。これを聞いてお酒をやめてくれた患者さんはいないと思う、、、残念ながら。。。
さて、この論文だが、550人を集めて頭部MRIを施行し認知機能検査をしている。大量飲酒者で脳萎縮及び認知機能検査の低下がみられたのは当然だが、少量飲酒者でも右の海馬萎縮はオッズ比3倍でリスクが高かった。また、認知機能検査でも少量飲酒での保護敵作用は認めなかった。
ま、そうだよね、という論文だが、New England Journal of MedicineのJournal Watchにも取り上げられた。http://www.jwatch.org/na44298/2017/06/27/even-moderate-alcohol-consumption-associated-with-adverse
やっぱりお酒はタバコと並んでもっとも流通している依存性物質なわけで、話題性は高い。僕も飲酒者なので、気をつけよう、、、


アメリカでの精神病院の減少と自殺率の関係
Suicide rates and the declining psychiatric hospital bed capacity in the united states
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2630758
jama psychiatryのletter
アメリカではこの15年で22％も自殺率が上昇しているそうである。反面、医療行政の入院医療の抑制制作により精神科のベッド数は10万人あたり34ベッドから22ベッドに減少している。このletterでのグラフでは自殺率とベッド数は1999年から2013年まで、毎年ほぼそれぞれ純増・純減している。
州ごとのベッド数と自殺率の相関を取ると、精神科ベッド数が少ないほど自殺率があがるという相関がP<0.001という有意で認められた。(risk ratio 0.987)これは精神科ベッドが1つ少ないと年間の自殺率が1.32%上がるという結果のようである。しかし、年ごとの精神科ベッド数の減少率と自殺率には有意な相関はなかった。また、州ごとの精神科医療への支出と自殺率の関係では有意な関係はみられたが、差は非常に小さかったという。
感想
精神病院をなくしたといわれるイタリアは現在でも自殺率が低い。(https://ja.wikipedia.org/wiki/%E5%9B%BD%E3%81%AE%E8%87%AA%E6%AE%BA%E7%8E%87%E9%A0%86%E3%83%AA%E3%82%B9%E3%83%88)
かといってイタリアの精神医療が最高だということもどうもなさそうで、イタリアの精神医療を褒め称える人は一部の偏った人たちだけだし、実際に学びに行ったような人もほとんどいない。
自殺率をアウトカムに取ると、特にマクロでみると、はっきりとした精神科医療施策などの効果をみつけるのは難しい。自殺はやはりその国民・民族の器質や経済状況などに大きく左右されていて精神科疾患の影響を純粋に反映はしていないのであろう。
このアメリカの結果も、精神医療施策のみでアウトカムを説明するのは難しそうだ。
自殺という明確なアウトカムを指標に出来ないことで精神科医療というのは医療と効果がやはり見えにくく、マスな対策はエビデンスをもとにしにくいため取りにくいのだろうか。


朝型の睡眠タイプだとレベチラセタムのイライラの副作用が出やすい
Effect of sleep patterns on levetiracetam induced mood changes
http://www.epilepsybehavior.com/article/S1525-5050(17)30433-X/abstract
久々に自分の診療行動が変わると思った論文。
レベチラセタムは広域のてんかんのタイプに効く新規の抗てんかん薬で、副作用も少なくとても使いやすい薬である。これまで長らくカルバマゼピンが部分てんかんには第一選択だったが、徐々にこのレベチラセタムの優先度が上がってきて、第一選択の選択肢の一つになっている。欧州ではラモトリギンと比べて4倍の販売数であると聞いたことがあり、今後のてんかん医療ではラコサミドと一騎打ちで主役を張る薬だと思う。点滴製剤もあって重要な薬剤となっている。
しかし、レベチラセタムにはなかなか厄介な副作用がある。イライラ・攻撃性というのがそれであり、時折中止を余儀なくされる。この副作用は量を増やすと悪化する印象もあるが、少量からでもイライラする人はイライラするようであり、症状の出現はかなりデジタルな印象である。母親が「なんか前と違う雰囲気になった」というような軽度の若い女性から、処方されてから易怒・暴力がひどくなって老健施設にいられず入院となった認知症の高齢男性まで幅広い症状の程度を経験した。どの患者さんもイライラには「自分では気づかない」というのが特徴のようで、家人が困って相談されることが多い。
この論文ではchronotype (睡眠タイプ)とレベチラセタムの「mood change」の関係を探っている。 Morningness–Eveningness Questionnaire (MEQ)(https://www.cet.org/wp-content/uploads/2014/11/MEQ-SA-JP.pdf)という質問紙で朝型か夜型かを決定している。
110人にレベチラセタムを処方し、36人が「mood change」の副作用で継続できなかった。継続できなかった36人のうち86.1% が朝型で、13.9%が中間型、夜型は一例もなかった(p < 0.001)！！！朝型の人のうち32%のみが継続可能で、中間型の90.2%、夜型の100%が継続可能だったという。継続可能だった人のうち20.3%が朝型、62%が中間型、17.6%が夜型となった。また、BDI-II とNDDI-Eといううつ病スケールとイライラの副作用は相関しなかったようだ。
少なくとも日本語版のMEQではそれなりに朝型・中間型・夜型でバランスの良い結果が出ており(https://www.jstage.jst.go.jp/article/jshhe1931/61/3/61_3_139/_pdf)、MEQの偏りによる結果ではなさそうである。
これだけをみてレベチラセタムの処方を遠慮するということはないだろうが、今後はレベチラセタムを処方する患者には朝型かどうか質問して、副作用出現の参考にしようと思う。

偽薬効果は前投薬がないと起こらない？
The placebo effect on bradykinesia in Parkinson's disease with and without prior drug conditioning
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.27142/full
パーキンソン病の寡動に対してプラセボ効果があるかどうか、という報告である。
まず、精神疾患ではなく神経疾患であるパーキンソン病の症状に対してでもプラセボが思った以上に効果があるというのが驚きであるが、これまでの研究でもその効果は確かめられているようである。
さらに、この報告では、以前に寡動に対して効果のある薬剤を投与したことがなければプラセボの効果はなく、逆に以前にアポモルフィンによる治療をうけた群ではプラセボ効果を認めたという。
やっぱり一度治療を受けて効果があると、その後も治療に期待したりしてプラセボ効果が強く現れるのであろうか。そう考えると、精神疾患でも「薬の効く人」と「薬の効かない人」というのがあるが、初期治療が大きくその後に影響しているのかもしれない。初期治療でうまくいってしまえば、後はプラセボだろうがなんだろうが効果があるのだろうか。

統合失調症に対する多剤併用療法は一部効果がある、うつに対するケタミンの効果、うつ病の温熱療法、精神科診療における週末効果

統合失調症の単剤治療に対する追加薬戦術の効果
Efficacy of 42 Pharmacologic Cotreatment Strategies Added to Antipsychotic Monotherapy in Schizophrenia
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2627699
JAMA Psychiatry. 2017;74(7):675-684.
統合失調症のみならず、精神疾患に対する多剤併用療法には批判が多い。もう医者になって１０数年経つが、僕が研修医のころには単剤療法はすでに疑問なく正しいものとされ、単剤で治療できることが優秀な精神科医の証明のように語られるばかりだった。
多剤併用療法は効果がないばかりか副作用ばかり増え、良いことは１つもない。非常に難治・重症例は仕方ないが、そうでない患者で多剤併用・大量両方になっていく医者は頭が悪い。という感覚が共有されていたように思う。現在でもその感覚は続いているが、少し薄れたような気もする。そもそもクロザピンを含むMARTAが多数のレセプターをターゲットにしているのが売りなのに、それが良くて多剤併用がダメなのはよく理屈がわからなかった。
ということで統合失調症に対する単剤療法に加えた付加療法をメタアナライシスした研究。抗精神病薬に抗精神病薬を加えるのではなく、抗精神病薬に他の薬剤を加えることでの効果をみている。結果としては42種類の付加療法のうち、14はコントロールをアウトパフォームしていた。(効果があった)
また、クロザピンに対して追加療法したもので効果が認められたものはなかった。
内容を見てみると多くが抗うつ薬であり、SNRIが一番にきている。総じて陽性症状に対する効果はエフェクトサイズが小さく、陰性症状に対する効果が大きいようだ。。。
抗精神病薬は統合失調症の治療薬としては当然大きな効果があるが、短期の入院では容易に寛解しない症例もあり、そう言った症例に対しての追加療法についての情報が求められていると思うが、今回の論文はそれに答えるものではなかった。慢性期に活動性が低い症例があるとSNRI等の追加を考えるのも良いかもしれない。
NMDA受容体の研究をやった身としてはD-serinやD-cycloserinなどが全く出てこないのは寂しい限りである。


ケタミンはうつ病に対する電気けいれん療法の麻酔としては、抗うつ効果の追加効果はない
Adjunctive ketamine in electroconvulsive therapy: updated systematic review and meta-analysis
Ketamine as the anaesthetic for electroconvulsive therapy: the KANECT randomised controlled trial
ケタミンはNMDA受容体拮抗薬であり、日本では麻薬に指定されている。かつてヨーロッパなどで流行した麻薬のフェンサイクリジンに似た作用をもつが、解離性の麻酔薬として使われる。小児には悪夢や幻覚といった副作用や依存性を発揮しにくいということで小児領域の麻酔で頻用される。
僕が研修医の時代からケタミンはうつに対して治療的に働くということが言われている。効果も抗うつ薬のように効き始めるまで数週間かかるということはなく、「急速に」効果があらわれるという。なので、ただ単に「ラリってる」だけで抗うつなのではないのではという説もあるが、一応薬物が切れたあとも一定期間抗うつ効果があるらしい。
アメリカでは「Ketamine infusion therapy」としてケタミンの注射を受けられる施設がある。
ケタミンはうつの治療薬としては、研究するにはそれほど難しいことがあるわけではなく、その後も確固たる抗うつ効果のエビデンスが出ないのは不思議に思っていたが、、、https://rollingpsychi.blogspot.com/2017/05/fdafaers.htmlでは、マスデータからのケタミンの抗うつ効果が示された論文を紹介した。
しかし、今回の上記2報は、ケタミンの抗うつ効果を一部否定するものである。
ケタミンは発作閾値に影響を与えないため、電気けいれん療法の麻酔薬として時折使用される。電気けいれん療法は難治性のうつ病への効果的な治療法である。
かつては、ケタミンは抗うつ効果もあるので、一般の麻酔ではけいれんを誘発しにくい患者さんには、すこし面倒でもケタミンで麻酔して電気けいれん療法をしたほうが良いのではないだろうかということで挑戦したりしていた。
しかし、上記２報では、電気けいれん療法におけるケタミン使用の追加的な抗うつ効果が否定されている。ということとはケタミン単体でもやっぱり抗うつ効果は無いのではないだろうか、、、と疑いたくなる。
最近は大麻を医療使用しようという動きが多く見られるが、やっぱり慎重になったほうが良いんじゃないかな？こういうのをみると、、、やっぱり厳密なデータを揃えるのがむずかしいし、一貫した結果が出ていないからね。。。


うつ病に対する全身温熱療法
Whole-Body Hyperthermia for the Treatment of Major Depressive Disorder
A Randomized Clinical Trial
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2521478
うつ病に対する温熱療法については、これまでほとんど試みられていない。pubmedで「hyperthermia depression」で検索するとこの論文を含めて３本しか論文がひっかからなかったが、その３本全てにこの論文のlast authorであるCharles L. Raisonさんが関わっている。温熱療法、、、？ 温泉に入ればよいのだろうか、、、
この研究では、体を温めるために「Heckel HT3000 WBH system」という機械を使う。どうも赤外線で暖める装置で中に入って使用するようだ。イメージとしては日サロの機械に近いのではないだろうか。論文本文にはsupplementに写真があると書いてあったがめんどくさくて見てはいない。sham(対象)としてオレンジの光を浴びせる群を作って比較する。一回だけ使用して、その後うつ病の治療をせずに６週間フォローアップする。方法としては、赤外線で温めて深部体温を38.5度にして、それが終わったらスイッチを切って６０分のクールダウンになる。38.5度にするのに、だいたい19分くらい平均でかかって、明らかな副作用にShamと差はなかった。とのこと。
温熱療法の効果はテキメンでshamと比べてHAMDで４点くらい差がついており、しかも効果は使用すぐに発現しておりその後も６週間持続していた。。。
本当かよ？という結果。うつ病になったら温泉に入ればよいのだろうか、、、それも１回だけ、、、？？？ 掲載されているのは天下のJAMApsychiatryだぜ。
深部体温が38.5度というのはそれほど達成が難しいとは思えず、通常の41度程度の温泉やサウナで十分な時間温浴すれば達成できそうな気がしてしまう。しかも1回だけでいい。そもそも風邪とかで熱出したらどうなんだ、それもうつ病に効果あるのかとか疑問もでる。
うつ病になったらゆっくりお風呂に浸かろう。きっと30分位つかったら深部体温も38.5度くらいになるよ、、、
これからの研究としては風呂に浸かる人とシャワーだけの人でうつ病の有病率を比べてみたら良いのだろうか、、、


精神科医療における週末効果
http://bjp.rcpsych.org/content/209/4/334
Mental health services, suicide and 7-day working
医療において週末効果というのが時折指摘される。週末に入院した患者の死亡率が高いというものであり、これまでの研究では有意差をもって指摘されている。
これは、どのような急性期病院でも週末になると人手が少なくなっており、検査等も動いていないものがあるということで説明されており、急性期でない病院ではさらにその傾向が大きくなると考えられる。病院は他の業種よりも夜間・週末にもWeekDayと変わらない業務を行おうと努力はしているが、完全に24時間365日完全な業務を行うのは不可能でありやむを得ないところがある。
今回の論文では、その週末効果は精神科領域ではほとんど検討されていないということに注目して、精神科領域での週末効果をみた論文である。
方法としては精神科領域の治療アウトカムとして自殺を使用している。入院、退院後、自殺企図、自殺既遂などいくつかの群で検討しているが、驚くことに、結果は週末のほうがどの群でも自殺行動が「少なかった」。
「少なかった」。。。他の医療分野と異なり、精神科では自殺をアウトカムとしてみた場合週末のほうがWeekDayよりアウトカムが良いということか、、、つまり医療の手が薄いほうがアウトカムが良い、、、
自殺既遂についてはincidence rate ratio (IRR) 0.52と週末のほうが半分近く少なかった。。。全体でも12-15%程度自殺行動が低いという結果で、週末の自殺関連行動は出現率がかなり低いという結果である。
うーむ。。。僕らがやっているのは無駄なのだろうか、、、どう解釈して良いのかわからない。。。週末のほうが家族などのサポートが多いとかそういう考察で良いのだろうか。

抗てんかん薬は中止できるか、学校の始業時間は遅い方がいい、自傷と他害、ADHD治療していると事故が少ない

抗てんかん薬の内服の終了について
Stopping epilepsy treatment in seizure remission: Good or bad or both?
てんかんは薬物療法でコントロール可能なことの多い疾患であるが、発作がコントロールされた後も長期に治療薬を内服する必要がある。発作がコントロールされた後の患者さんは症状がない状態で薬を飲み続けることになり、QOLに影響がある。いつか治療が終結できないかというのは患者・医者の願いであるが、一度発作が起こると数年間車の運転はできなくなるし、職場などで発作が起こってしまうかもしれないという恐怖もある。一応5年発作がなければ薬剤は中止を試みることができるとされている。しかし、脳波などを参考にするとはいえ、どの患者さんが薬をやめると再発し、どの患者さんが再発しないかを予測することは困難で、経験を積んだてんかん医も完全には予測できないギャンブル的なものとなる。ということで、長期に発作がコントロールされた後に薬をやめられるかというレヴュー論文。
結果は発作のない状態で薬をやめても長期のてんかんの進展(悪化)には影響しない。しかし、やめてから二年間では発作の再発リスクが2倍になる。発作が再発すると、抗てんかん薬を再開しても20%の患者さんはしばらく発作を経験する。若年ミオクロニーてんかんなど、再発リスクの高いてんかん症候群があり、そういったてんかん症候群では一度断薬を試みてうまく行かなければその後は抗てんかん薬の中止は勧められない。
とのことであり、今後としてはてんかん源性に効果のある薬剤が求められているという。
ま、そうだろうな、という感想。いつも薬をやめたいという患者さんにはそのギャンブル性を説明し、希望した場合に慎重に減量していっている。この辺はなかなか答えの出ない問題であり、治癒を目指すことのできる薬剤は真に求められている。


学校の始業時間は遅い方がいい
Later School Start Time Is Associated with Improved Sleep and Daytime Functioning in Adolescents
Later School Start Times Associated with Better Sleep and Academic Performance
一般に眠くないのに寝るのは難しく、眠気を我慢するほうが簡単だ。なので、睡眠相後退症候群のほうが睡眠相前進症候群より問題になりやすい。睡眠相後退症候群は一般に寝るべき時間（23時ごろ）に眠くならず1,2時頃に寝る習慣となる。また、一般に起きる時間(7時ごろ)に起きるのが難しく、ほっておくと10時頃に目覚めるため、目覚まし時計などで無理やり起きる。そうすると睡眠時間が短くなり、睡眠不足が溜まっていく。（前進症候群の場合、20時頃眠くなるが、ちょっと我慢して起きておけば問題ないし、早起きの分には社会的に問題にならない）
上の論文では高校の始業時間を8時から8時25分に変更したところ、平均の睡眠時間が29分伸び、日中の眠気が減って、カフェインの使用が減ったという。
下のJournal watchでは、33000人の中学生(eighth grade)を始業時間を earliest (7:20–7:30 a.m.), early (7:40–7:55 a.m.), and latest (8:00–8:10 a.m.).に分けて調査したところ、earliestの生徒たちはlatestに比べて31%も8時間睡眠が少なく、成績が有意に悪く、宿題を済ませる率が低かったという。
僕も朝は弱く、あんまり始業時間が早いと遅刻が多くなってしまう。通勤時間も関係するが、外科などあんまり朝の早い科で働くのは無理だなぁ、、、遅い始業のほうが成績も良いとのことなので、子供はあんまり早い始業時間の詰め込み型の学校には入れないようにしよう、、、

自傷と他害の関係
Association Between Deliberate Self-harm and Violent Criminality
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2616168
精神科の外来では自傷を行う患者さんによく遭遇する。いわゆる自殺を目的としたものから、衝動的な自傷や、自傷自体が目的になっているものなど、実は自傷の内実は様々である。精神科的にも「自殺関連行動」としてまとめたり、「self-harm」として自殺と関係なく自傷のみを捉えようとする立場などがあったりと対する医師や研究の姿勢も様々である。
この研究は1997年から2013年までのスウェーデンでの研究。1982年から1998年に産まれた「すべてのスウェーデン人」！！1850252人を対象として1997年から2013年までフォローアップしたコホート研究。。。185万人、、、
3.0%にあたる55185人が自傷で医療ケアを受けたが、この人口は他の人口に比べて暴力的犯罪で有罪となるハザード比が4.9倍だった。特に女性がその傾向が高かったという。精神疾患によって調整してもハザード比は依然として1.8倍だったという。
確かに精神科では自傷を行う人が家では家族に暴力をふるっていたりということに気づかれることは多い。しかし、やはり自傷の種類にもよるのではないだろうか。衝動性の発露として自傷をしている人は他害もしやすいのは実感できるが、、、何とも言えない。

ADHDに対する治療薬の使用と自動車事故の関係
Association Between Medication Use for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder and Risk of Motor Vehicle Crashes
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2626505
ADHDの患者さんは症状として不注意がある。治療をすると不注意は軽減するが、交通事故との関係はどうなのだろうか、という研究。
2319450人のADHD患者のコホート研究では、治療薬を使用していると自動車での衝突事故が減少するという。減少率は男性で３２％、女性で４２％。アブストラクトにはADHDが健常人と比べてどれくらい事故率が高いかは書かれていないが、全員が治療を受けていた場合ADHD患者が起こしていた事故のうち最大22.1％が予防されていたであろうとされている。
そのうち、ADHDだと車の保険料が上がったり、治療を受けると保険料が下がったりするのだろうか。もしかしたらアメリカではすでにそうなっていたりするのだろうか。

NATURE DANGER GANGってすごいね

NATURE DANGER GANG
解散してから知った。このエネルギーはすごい。
渋さ知らズ-ATARI TEENAGE RIOT-サイケアウツ-BOREDOMES
な感じの音だけど、別にジャンルなんてどうでもいいよね
このレベルのパフォーマーを5人も6人も集められて、いっしょくたにステージに上げられるのはすごい。しかもあんな狭い空間に押し込んだらそら爆発するわという
３年半の活動期間だったそうだけど、このエネルギー感を維持出るのはそれくらいの期間しかないと思う。絶対まとまれないでしょ、長い期間は。
渋さ知らズと同じように、おんなじ曲でもいくつもライブの映像をYOUTUBEで探してしまう。



渋さ知らズも爆発的なパフォーマンスできるのは1人か2人だし。ボアダムズだってヤマタカアイがほとんど一人で爆発してた。ATARI TEENAGE RIOTが長く活動してるのは本当にすごいと思うけど。

渋さ知らズのユニゾンと展開に、ATARI TEENAGE RIOTの騒音、サイケアウツのごった煮感にBOREDOMES初期のスカム感

ものすごく品を無くして、勢いだけになった渋さ知らズ
一応音楽の皮をかぶったアヤマンジャパン
電撃ネットワークのテンション高いとこだけを取り出したパフォーマンス
レイザーラモンHGのような高校の文化祭で思いつくレベルのアイデアでも「やりきれ」ば芸になるという姿勢
サイケアウツ、パフューム、ベイビーメタルに連なる音楽と関係のない、個性が立っていて物語のあるパフォーマー

男の脱ぐ必然性と女の脱ぐ必要性
無軌道とユニゾン
生きる無意味性と無意味にとんでもなく大量に消費されるエネルギー
日常なのにお祭りという非日常
知性がないという知性
いいところがひとつもないという個性

素晴らしいですね

孤独感と脳内のアミロイド沈着、リチウム内服とがんリスク、FDAの有害事象報告システム（FAERS）の解析でケタミンのうつ病への効果が示唆された、インターフェロン治療で発生する抑うつのリスク因子

Association of Higher Cortical Amyloid Burden With Loneliness in Cognitively Normal Older Adults
http://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2575729
ハーバードでの研究。
認知機能が正常な高齢者にアミロイド蛋白の沈着を同定できるアミロイドPETであるPiB-PETを施行。皮質のアミロイドの沈着度合いと「孤独さ(孤独感)」との関係を、年齢、性別、アポリポプロテインEε4、社会経済的状態、うつ、不安および社会的ネットワーク調整した上で調べた。孤独感は3-item UCLA Loneliness Scale にて計量された。
結果はアミロイドの沈着度合いが高いほど孤独感が高いという結果であった。
結論では孤独さ(孤独感)は前アルツハイマー病状態においてアミロイド沈着の症状である可能性があると著者たちは考えている。
感想としては逆に孤独感が脳に悪影響を及ぼしてアミロイド沈着を高めている可能性はないのかと思うが、これは本文では議論されているのであろうか。


Use of lithium and cancer risk in patients with bipolar disorder: population-based cohort study
http://bjp.rcpsych.org/content/209/5/393
リチウムは双極性障害の治療に用いられ、「気分安定薬」と呼ばれる。ナシア・ガミーはリチウムの使用に習熟していないと気分障害治療医として失格だというようなことを述べており、他に双極性障害の治療に使用が可能な薬剤が出てきて入るとはいえ、現在もリチウムは双極性障害治療の主役である。
リチウムはGSK-3と呼ばれる細胞内シグナル伝達物質の活性を抑制する。このシグナル伝達物質はリン酸化されることでシグナル伝達が活性化するが、脳内と他の身体内では異なった情報の伝達をしている可能性がある。というか、細胞内のシグナル伝達物質なので、その細胞がどのような役割をしているのかにかかわらず、その細胞内では情報伝達をする物質として働く。このGSK-3は一部の癌において活性化しているといわれており、癌化のメカニズムの一部に関与している可能性がある。また、リチウムはこのGSK-3の活性を抑制することがわかっている。
この研究ではリチウム内服患者の癌化リスクを保険のデータベースから調べたもので、結果としてリチウム内服患者の癌化のハザード比は0.735と有意に低く、さらに内服量の多い患者ほど癌化リスクが低かった。
リチウムは明らかに双極性障害に効果のある薬剤で、普段から積極的に使用をしている薬剤ではある。ただ、時折意識障害や腎障害、尿崩症などの副作用にびっくりさせられることもある注意が必要な薬剤という側面もある。しかし、主の作用の気分安定作用のみではなく副産物として癌化リスクが低くなるのであれば、さらに処方理由は高まるわけであり、今後も注意しながら必要のある患者さんには積極的に勧めていきたいと思った。


FDAデータベースの解析でケタミン・ミノサイクリン・ジクロフェナク・ボトックス使用者のうつ病報告が少ないことが判明

FDAの有害事象報告システム（FAERS）の全データ800万件解析により、麻酔鎮痛剤ケタミンの使用者には「うつ病」の報告割合が有意に少ないことが判明した（Independent、Scientific Reports）。

また、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）のジクロフェナク、抗生物質ミノサイクリン、抗シワ剤ボトックス（ボツリヌストキシン）といった薬剤でもケタミン同様にうつ病報告が少なく、抗うつ作用が示唆された。ミノサイクリンについては「精神症状」「妄想」「せん妄」の報告も少ないことも示されたという。

なお、ボトックスの抗うつ作用メカニズムは不明である。これらは因果関係を証明するものではないが、相関関係は有効性を示唆している。

Population scale data reveals the antidepressant effects of ketamine and other therapeutics approved for non-psychiatric indications
 FDAの有害事象報告システム 「FDA Adverse Event Reporting System（FAERS)」で報告された結果を解析。ketamineを使用している患者たちは、他の疼痛治療薬を使用している患者たちより抑うつや痛みの出現が少なかったという。どれくらい少なかったかというと、対数オッズ比で-0.67と-0.41。対数オッズ比について調べてみたが、この数字がどれくらい大きな値なのかわからない、、、有意ではあるようだが。
ケタミンは解離性麻酔薬として用いられるが、依存性や悪夢といった問題があり、使用が簡単な薬剤ではない。日本では近年、麻薬に指定された。
僕はケタミンの麻酔外使用や大麻の医療使用については慎重な立場である。もちろんベネフィットが完全に証明されれば使用を認めていくべきではあると考えるが、まだ時期尚早と考えている。今回の結果も面白い方向性からの情報ではあるが、もっと直接的・科学的解明が進んでからの使用を考えるべきだと思う。


Risk factors and clinical characteristics of the depressive state induced by pegylated interferon therapy in patients with hepatitis C virus infection: A prospective study
インターフェロン治療はC型肝炎の治療に用いられるが、頻度の高い副作用として抑うつがある。頻度が高いのみではなく重症度の高い患者も多いようで、インターフェロン治療をする患者は、治療前に抑うつ傾向がないか精神科医の診察をうけるのが一般的となっている。大学病院に勤めていたころはよくコンサルトを受けて何人もの患者さんに治療前評価を行っていたが、その後抑うつが発症したことはなく、どれくらいの頻度で抑うつが生じるか、どのような抑うつなのかわからないままだった。
今回の論文はインターフェロン治療を受ける患者さんを前向きにフォローしその後の抑うつの出現とそのリスク因子を評価している。69人のインターフェロン治療患者のうち18人(24.3%)が抑うつを発症した。
評価としては「Neuroticism–Extraversion–Openness Five-Factor Inventory」 「the List of Threatening Events Questionnaire」「Beck Depression Inventory (BDI)」を用いて、インターフェロン治療前、2-4週後、さらにその4週後ごとに行っている。
抑うつ発症のピークは治療開始2-8週後と20週以降の2つのピークがあった。リスク因子としては基底のBDIの点数の高さと「neuroticism」だったというが、どちらもORは1.5以下で高くはない。抑うつをきたした人たちでは通常の抑うつのパターンと比べて‘somatic symptoms'が高得点だったという。
24.3%が抑うつ発症というのはおもったより高い頻度だった。今後同様の仕事をする事があればもっと丁寧に患者さんをフォローすべきかもしれない。

離婚/結婚とアルコール依存症、精神科薬オーバードーズでの死亡率、SSRI処方率の変化

http://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2016.16050589?af=R
Divorce and the Onset of Alcohol Use Disorder: A Swedish Population-Based Longitudinal Cohort and Co-Relative Study
離婚するとアルコール依存症になるリスクが男女とも大体3.5倍位になるというスウェーデンの報告。寡婦(夫)でも同じかそれ以上のリスクになるという。
ま、そりゃそうだろうとも思うが、思った以上にインパクトが大きい。離婚したら独りになってだれも面倒見てくれないし、飲酒の注意もしてくれない。それだけじゃなくて時間を持て余すようになって酒に走ってしまうかもしれない。結婚している人は幸せを噛みしめるべきなのかもしれない。また、離婚→アルコール依存→経済的破滅→人生終了となっている人も多いのかもしれない。そのトリガーを引かないためにも夫婦仲は良くしておきたい。
http://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2016.15111373?af=R
Effect of Marriage on Risk for Onset of Alcohol Use Disorder: A Longitudinal and Co-Relative Analysis in a Swedish National Sample
逆方向からの論文。結婚するとアルコール依存症の罹患リスクがすご～く下がる。リスク比は男で0.41、女で0.27！！！！大体１/３から1/4になる！！！！
逆に言うとモテない男は家で酒でも飲んでるしか無いという、、、

http://ajp.psychiatryonline.org/doi/abs/10.1176/appi.ajp.2016.16050523?af=R
Morbidity and Mortality Associated With Medications Used in the Treatment of Depression: An Analysis of Cases Reported to U.S. Poison Control Centers, 2000–2014
2000年から2014年の中毒センターからの情報をまとめた論文。薬をオーバードーズした際の死亡率を比較している。複数の薬を服用した症例は検討に加えず、単剤を大量に服用した症例を検討しているようだ。これによると当然三環系抗うつ薬は高い死亡率を示したが、Lithium, venlafaxine, bupropion, quetiapine, olanzapine, ziprasidone, valproic acid, carbamazepine, citalopram が高い死亡率と関係していた。
意外なのは第二世代と呼ばれるような新規の抗うつ薬、抗精神病薬でも高い死亡率と関係していたことで、比較的新しい抗うつ薬であるSSRIなどを使用していても大量服薬にはやはり注意が必要ということのようである。大量服薬リスクの高い患者さんに対しては薬の内容を見直すことも大事だと思うが、この結果では薬の内容を変える以外の対処が必要かもしれないと思った。

http://bjp.rcpsych.org/content/209/5/421
Initiation and duration of selective serotonin reuptake inhibitor prescribing over time: UK cohort study
日本のメディア等では、うつ病の増加とそれに対する安易な抗うつ薬の処方の報道がなされることがある。それはイギリスでも同様のようであり、この研究はSSRIの処方率の変化を研究している。それによると、イギリスでは2001年からSSRIの処方率は大きく変化がないようである。ただし、SSRIで治療を受けていた症例は長期に治療を受けていた可能性があるという。
日本でも同様の傾向があると考えられる。
少なくとも報道の効果を受けてSSRIの処方率は変化がないということは医者はそれほど報道には影響を受けていないということなのだろうか。それとも患者が報道に左右された受診行動を取っていないということなのだろうか。

status dissociatusについて

睡眠時の異常行動についての論文を読んでいて、status dissosicatusという状態名にぶちあたり、よく理解できなかったため勉強した。日本語でこの状態について書かれたものはネット上ではほとんど見つけることができなかったため、ここに記しておく。

人は寝ると睡眠相がⅠ、Ⅱと進んでいく。かつては睡眠相はⅣまで分類されていたが、現在は、Ⅰ．Ⅱ．Ⅲと３つに分けられている。Ⅰは軽眠期であり、覚醒時にみられたα波が消失して低振幅で不規則な脳波になる。Ⅱになると脳波はさらに徐波化し、Kcomplexやspindleと呼ばれる特徴的な脳波を示すようになる。Ⅲになると完全に脳波は徐波化し、δ波が中心となる。
こういった睡眠相に加えて、睡眠には特殊な状態があり、それがREM睡眠である。REM睡眠では覚醒時に近い脳波所見となるが、身体の筋は脱力しており、脳は覚醒に近いが身体は寝ている状態で、この時に人は夢をみているとされる。
こう考えると人の状態には概ね３つの相がある。覚醒、non-REM睡眠(睡眠Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相)、REM睡眠である。
これらの相は教科書的にはきれいに別れていて各相から相へ順番に移っていくことになっているが、時にオーバーラップしたり、中途半端な状態にとどまったりすること有り、そうすると通常の睡眠と異なる状態や症状を呈することになる。脳波などの所見と筋活動などが、通常の睡眠での状態では睡眠相Ⅰではこういう脳波でこういう筋活動という組み合わせというのが、異なる組み合わせで現れることがある。
state dissociation disordersはこういった覚醒ー睡眠相の通常の組み合わせとは「解離」してしまうことによって起こる病気のことであり、
status dissociatusとはそういった解離状態が長く続いてしまう状態のようである。

MahowaldとSchenckという人たちがこういった状態に興味を持っているようで、多くの論文を残している。彼らによると、下記のようにまとめられるということだ。
1. 覚醒/non-REM コンビネーション
    A. 覚醒障害(睡眠時遊行症、睡眠時驚愕症、混乱性覚醒)
    B. Psychogenic dissociation(精神科で言う解離性障害のことだろうか？)
2. 覚醒/REM コンビネーション
    A. カタプレキシー、入眠時幻覚、睡眠麻痺
    B. レム睡眠行動異常
    C. 明晰夢
    D. せん妄
3. 覚醒/non-REM/REM コンビネーション
    A. Status dissociatus
    B. 「パラソムニアオーバーラップ」症候群
4. non-REM/REM コンビネーション
　　　論理的にはありうるが、意識にのぼらない

(Sleep. 1991 Feb;14(1):69-79. Status dissociatus--a perspective on states of being. Mahowald MW, Schenck CH.)
(Sleep Med Rev. 2016 Aug;28:5-17. From state dissociation to status dissociatus. Antelmi Eら)

Psychogenic dissociationとかせん妄の分類が本当にこれが正しいかは正直かなり疑問があるが、、、

Mahowald と Schenckはミネソタのグループで、1980年台から一貫して睡眠時の異常行動や睡眠時の暴力をテーマに活動しているようであり、それ関連の論文はほとんどこの二人が書いている。その中で上記のように睡眠相の解離・オーバーラップ症候群を分けるべきと考えるようになったようだ。